Uno studio multicentrico internazionale coordinato dall’Università di Trieste ha chiarito, per la prima volta, alcuni dettagli del meccanismo molecolare di azione del farmaco 5-azacitidina nelle cellule del carcinoma epatico (o carcinoma epatocellulare, HCC), un tumore primitivo del fegato ancora caratterizzato da limitate possibilità di cura e da una mortalità a 5 anni molto elevata.
Lo studio sui meccanismi d’azione della 5-azacitidina in cellule di carcinoma epatico è stato condotto in collaborazione tra l’Università di Trieste (in particolare, dai gruppi di Gabriele Grassi del Dipartimento di Scienze della Vita e di Mario Grassi del Dipartimento di Ingegneria e Architettura) e gruppi di ricerca nazionali (Università Federico II di Napoli, Università di Pavia, CRO di Aviano, Università di Padova) e internazionali (Institute of Oncology Ljubljana, Slovenia; International Clinical Research Center of St Anne’s University Hospital, Brno, Repubblica Ceca; University of Science, Ho Chi Minh city, Vietnam; X University, Toronto, Canada).
«A oggi», ha sottolineato Gabriele Grassi, docente di Biochimica clinica dell’Università degli Studi di Trieste, coordinatore dello studio, «non esiste un trattamento farmacologico sufficientemente efficace per contrastare il carcinoma epatico in fase avanzata. Per questa ragione, la comunità scientifica è attivamente alla ricerca di nuove strategie terapeutiche. La 5-azacitidina o suoi derivati, in futuro, potrebbero essere una di queste e offrire nuove speranze ai pazienti».
La 5-azacitidina è un farmaco “demetilante”, ossia in grado di ridurre la quantità di particolari gruppi chimici aggiunti alla sequenza di base del DNA dalle cellule stesse, a scopo regolatorio: un processo noto come metilazione del DNA. In molte cellule tumorali, la metilazione del DNA avviene in modo anomalo e ciò permette alle cellule di acquisire una maggiore capacità di moltiplicarsi e muoversi nei tessuti sani, colonizzandoli con nuovi foci tumorali o metastasi.
Negli Stati Uniti, dal 2004, la 5-azacitidina è autorizzata dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento delle sindromi mielodisplasiche: un gruppo di malattie del sangue che possono evolvere in senso tumorale, determinando l’insorgenza di leucemia mieloide acuta.
La 5-azacitidina è in uso anche in Europa e in Italia per il trattamento delle sindromi mielodisplasiche e di alcune forme di leucemia mieloide acuta. In relazione alla sua attività demetilante, la 5-azacitidina o suoi derivati potrebbero rappresentare una nuova terapia per le forme avanzate di HCC.
«Nel complesso, i nostri dati contribuiscono a porre solide basi per futuri studi sull’utilizzo della 5-azacitidina o di suoi derivati nel carcinoma epatico» ha sottolineato Gabriele Grassi.
«I risultati ottenuti «sono il frutto dell’integrazione di competenze in ambiti diversificati: dalla biochimica, alla medicina, alla farmaceutica e all’ingegneria, a dimostrazione del fatto che soltanto un alto grado di multidisciplinarietà può portare al miglioramento delle conoscenze e, potenzialmente, all’evoluzione della pratica clinica in un settore complesso e, spesso, ancora caratterizzato da un elevato unmet medical need, come quello della cura dei tumori».
I RISULTATI DELLO STUDIO
In particolare, nello studio pubblicato su Cancers è stato dimostrato, in diversi modelli cellulari e animali, che la 5-azacitidina è in grado di riattivare l’espressione di un particolare microRNA con funzioni regolatorie, il miR-139-5p, che a sua volta inibisce la via biochimica pro-proliferativa che coinvolge ROCK2/ciclinaD1/E2F1/ciclinaB1 e quella pro-migratoria di ROCK2/MMP-2: due sistemi di trasduzione dei segnali all’interno delle cellule che ne supportano la moltiplicazione incontrollata e la capacità di spostarsi, determinando l’insorgenza di nuovi tumori in zone diverse del fegato o di metastasi in altri organi.
Complessivamente, l’azione della 5-azacitidina si traduce in una importante riduzione della crescita e della migrazione delle cellule tumorali.
Per avere un’idea più precisa del potenziale terapeutico della 5-azacitidina, i ricercatori hanno sviluppato un algoritmo matematico per descrivere/predire l’effetto del farmaco sulla crescita del tumore in vivo (ossia, in modelli animali e potenzialmente nell’uomo).
Infine, è stato dimostrato che la 5-azacitidina contrasta anche la neo-angiogenesi tumorale, ossia l’induzione della formazione di nuovi vasi sanguigni da parte del tumore, finalizzata a supportare la sua stessa crescita. Questo aspetto è molto interessante nel contesto di un approccio terapeutico per un tumore altamente vascolarizzato come l’HCC.
Leggi lo studio completo: https://u.garr.it/VOjCj
Fonte dell'immagine: Fig. 2b, da: Tonon F, Cemazar M, Kamensek U, et al. 5-Azacytidine Downregulates the Proliferation and Migration of Hepatocellular Carcinoma Cells In Vitro and In Vivo by Targeting miR-139-5p/ROCK2 Pathway Cancers 2022;14:1630. https://doi.org/10.3390/cancers14071630
