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Una nuova strategia contro i tumori: colpire il proteasoma e la proteina p53 mutata

27 Giugno, 2016

Un cocktail a base di farmaci che colpiscono il sistema cellulare di smaltimento delle proteine e di agenti che inattivano la proteina p53 mutata: questa la combinazione per vincere la resistenza dei tumori alla terapia e bloccare la malattia. La scoperta emerge dalle ricerche di un gruppo di scienziati e oncologi clinici finanziati da AIRC e coordinati dal Laboratorio Nazionale CIB e dall’Università di Trieste. I dettagli della nuova strategia contro il cancro, insieme alle scoperte scientifiche che hanno permesso di metterla a punto, sono pubblicati oggi online dalla prestigiosa rivista scientifica internazionale Nature Cell Biology.

Il proteasoma è il sistema che la cellula usa normalmente per smaltire i rifiuti proteici e per rinnovare le proteine. Questo apparato molecolare è cruciale per la sopravvivenza delle cellule. Neppure la cellula tumorale può farne a meno per continuare a moltiplicarsi, per far fronte agli stress ai quali è sottoposta e per liberarsi di molte delle molecole che agiscono da freno alla trasformazione maligna.

È proprio questo razionale scientifico che porta, ormai da alcuni anni, a considerare il proteasoma un bersaglio ideale per una medicina di precisione contro il cancro. Nasce così una classe di farmaci anti-tumorali capaci di inibirne la funzione.

Tra le terapie mirate che arrivano al letto del paziente, o in fase avanzata di sperimentazione clinica, il trattamento con farmaci quali il bortezomib o con gli inibitori del proteasoma di ultima generazione come il carfilzomib ha creato grandi aspettative e l’utilizzo di questi farmaci è oggi approvato contro il mieloma multiplo.

In alcuni casi, però, il tumore può anche resistere al trattamento e negli studi clinici condotti finora nei tumori solidi – quello al seno o al polmone, per esempio – questi farmaci hanno deluso, in parte, le aspettative terapeutiche.

Può accadere, infatti, che mentre il principio attivo blocca il funzionamento del proteasoma, per tutta risposta la cellula tumorale stimola al massimo l’espressione dei geni che codificano per le diverse componenti di questo apparato molecolare, in modo da ripristinarne o addirittura potenziarne l’attività, frustrando gli sforzi terapeutici. Un meccanismo complesso questo e non del tutto compreso. Finora.

Una ricerca coordinata da Giannino Del Sal del Laboratorio Nazionale CIB di AREA Science Park a Trieste e pubblicata oggi online dalla rivista scientifica internazionale Nature Cell Biology chiarisce le basi molecolari di questo fenomeno.

Quando un tumore ha mutazioni nel gene TP53, è proprio il prodotto di questo gene alterato – la proteina p53 mutata – a controllare e attivare in maniera abnorme l’espressione dei geni del proteasoma.

Lo dimostrano i ricercatori guidati da Del Sal che hanno individuato in p53 mutante un elemento fondamentale nel determinare la capacità dei tumori, in particolare dei tumori al seno cosiddetti triplo negativi, di resistere alle terapie mirate contro il proteasoma.

Le implicazioni cliniche di questa scoperta sono notevoli se si considera che le mutazioni che colpiscono il gene TP53 sono tra le più diffuse nel cancro. Oltre la metà di tutti i tumori presenta, infatti, quest’alterazione che, nel caso di alcuni sottotipi di tumore al seno tra cui il triplo negativo, arriva a interessare ben il 70-80% delle pazienti.

Dagli studi sulla proteina più mutata nel cancro la chiave per comprendere la resistenza dei tumori ai farmaci anti-proteasoma

Per Giannino Del Sal, docente di Biologia Applicata all’Università di Trieste dove è anche direttore del Dipartimento di Scienze della Vita, lo studio della proteina p53 normale e dei suoi mutanti rappresenta un tema centrale delle proprie ricerche.

Lo scienziato, che è anche a capo dell’Unità di Oncologia Molecolare presso il Laboratorio Nazionale CIB – AREA Science Park di Trieste, ha contribuito in maniera decisiva negli anni a chiarire aspetti funzionali e meccanismi di regolazione fondamentali di p53, tanto della sua forma ‘buona’, che funziona da freno molecolare della formazione e progressione dei tumori, quanto delle sue forme mutate. Sono proprio queste varianti che accelerano la trasformazione maligna e stimolano la formazione delle metastasi.

«La storia di p53 è cominciata quasi 40 anni fa e ancora oggi sono molti gli interrogativi aperti» spiega Del Sal «in particolare sui suoi mutanti».

Nei tumori tante mutazioni diverse possono alterare il gene che codifica per questa proteina. Nella maggior parte dei casi il risultato non è la perdita della sua espressione, ma la produzione di proteine aberranti che non solo non svolgono più le funzioni originarie, ma acquisiscono proprietà, dette oncogeniche, che favoriscono il tumore.

I mutanti si comportano, quindi, in maniera diversa rispetto alla forma normale, e questo si sa, ma come agiscono di preciso? Saperlo è importante, soprattutto per sviluppare terapie mirate a disarmare questo importante bersaglio.

La ricerca che porta alla scoperta pubblicata oggi su Nature Cell Biology nasce proprio dalla spinta a rispondere a questa domanda.

L’equipe coordinata da Del Sal ha scoperto che i mutanti analizzati, in cinque modelli cellulari di tumore al seno triplo negativo, attivano un programma genetico che li accomuna: pur manifestando alcuni comportamenti individuali, tutti “accendono” i geni del proteasoma. All’interno della cellula tumorale si viene a creare così, tra i mutanti di p53 e il proteasoma, un micidiale asse molecolare che mette a soqquadro il patrimonio proteico cellulare e non solo.

Gli scienziati hanno messo a fuoco questo scenario complesso grazie all’impiego combinato delle più avanzate e diverse tecnologie “–omiche” che permettono di caratterizzare l’intero corredo cellulare di geni espressi, di regioni di DNA controllate e di proteine. Anche l’analisi su campioni di tumore provenienti dalle biopsie dei pazienti conferma l’associazione tra la presenza di mutazioni nel gene per p53 e una forte espressione dei geni del proteasoma, non solo nel caso del tumore al seno, ma anche della testa e collo, del polmone, del pancreas, della vescica, del colon, del cervello, dello stomaco e del fegato che sono stati analizzati.

La resistenza del tumore si vince colpendo la proteina p53 mutata

«Il passo dalla scoperta del meccanismo di base alla ricerca più applicativa è stato breve» spiega Del Sal. «Abbiamo subito provato a trattare le cellule di tumore al seno triplo negativo con i farmaci contro il proteasoma, bloccando in contemporanea anche l’alleato p53 mutante con un farmaco mirato, attualmente in fase di sperimentazione clinica. La combinazione si è rivelata molto efficace: una volta eliminato p53 mutante, le cellule tumorali perdono la capacità di reagire all’attacco al proteasoma e si bloccano. La terapia combinata, quindi, può davvero rappresentare un’importante opportunità terapeutica per i tumori che hanno p53 mutante».

Questa scoperta è uno dei traguardi ottenuti dal team coordinato da Del Sal su cui AIRC, l’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, ha puntato con il suo programma speciale di finanziamento di oncologia clinica molecolare messo in campo grazie alle donazioni del 5X1000 degli italiani.

 Dettagli editoriali

Advanced on-line publication: 27 giugno 2016, Nature Cell Biology

Titolo originale dell’articolo: “Proteasome machinery is instrumental in a common gain-of-function program of the p53 missense mutants in cancer”.

Autori: Dawid Walerych, Kamil Lisek, Roberta Sommaggio, Silvano Piazza, Yari Ciani, Emiliano Dalla, Katarzyna Rajkowska, Katarzyna Gaweda-Walerych, Eleonora Ingallina, Claudia Tonelli, Marco J. Morelli, Angela Amato, Vincenzo Eterno, Alberto Zambelli, Antonio Rosato, Bruno Amati, Jacek R. Wisniewski, Giannino Del Sal